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高危MDS的治疗策略选择及阿扎胞苷的应用地位及进展

10-09 肿瘤资讯 高危MDS 治疗策略 阿扎胞苷 应用进展 我要评论
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组克隆性造血干细胞疾病,多发于老年人,去甲基化药物在其治疗中具有非常重要的地位。特邀中国医学科学院血液病医院的肖志坚教授、美国辛辛那提儿童医院的黄刚教授、浙江大学附属第一医院的佟红艳教授、苏州大学附属第一医院的苗瞄教授展开圆桌讨论会,由佟红艳教授主持,围绕较高危组MDS的治疗策略及阿扎胞苷(维达莎)的应用进展进行了精彩讨论。
较高危MDS的治疗策略
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组具有高度异质性的髓系血液肿瘤。我们需根据危险分层选择不同的治疗策略。请肖志坚教授谈谈较高危MDS的治疗策略。
较高危组MDS一般是指IPSS预后积分系统中的中危-2和高危组,IPSS-R预后积分系统中的高危、极高危及中危组中积分大于3.5分的患者。较高危组患者的总体治疗目标为延长生存,达到治愈。我们需要根据患者年龄、一般状况和合并疾病等情况进行综合诊断,利用IPSS积分系统判断预后,对较高危组患者制定出最优的治疗方案。目前,对于这组患者,达到治愈目的的唯一治疗方法为造血干细胞移植。欧美国家,年龄小于75岁的患者均考虑进行造血干细胞移植,中国MDS指南将年龄从以前的60岁更改为2019版的65岁,即65岁以下的患者应将造血干细胞移植作为首选治疗方案。实际上,有部分患者不适合接受或不愿意接受造血干细胞移植,国外资料显示最终接受造血干细胞移植的患者大概占1/4,我们中心的数据显示大概只有8%的患者最终接受了造血干细胞移植。
对于不接受造血干细胞移植的患者,可考虑接受其它非移植治疗,较高危组患者的非移植治疗主要有两个:第一个是表观遗传学药物治疗,第二个是化疗。表观遗传学药物主要包括阿扎胞苷和地西他滨,至于如何选择阿扎胞苷或地西他滨,我个人经验认为年纪大、一般状况差和合并疾病较多的患者推荐首选阿扎胞苷,其他患者可选择阿扎胞苷或地西他滨。其他化疗方案主要有两个,分别为急性髓系白血病(AML)样化疗方案和预激方案,后者我个人称之为“低剂量联合长疗程的化疗”,中国以CAG和HAG方案为代表。AML样化疗方案与预激方案相比,前者完全缓解率高,但治疗相关死亡率较高,后者完全缓解率相对更低,但治疗相关死亡率也更低。如何在二者中进行选择,首先需考虑患者年龄、一般状况和合并疾病情况。通常而言,年龄55岁以下、一般状况好、合并疾病少的患者可考虑将AML样方案如常用的IA 3+7方案作为首选方案。最近,一项研究结果显示有Auer小体的MDS患者接受化疗的总体疗效明显好于表观遗传学治疗。因为从细胞遗传学和分子生物学角度而言,存在Auer的MDS患者更类似于AML。而对于其他患者,我们可选择低剂量联合长疗程的化疗方案。在中国,表观遗传学药物加低剂量联合长疗程的化疗方案用的也较多,这个概念来自于Blood杂志上发表的表观预激概念,即3天得地西他滨联合CAG或HAG,中国有所谓的半全程即7天方案,也有全疗程即14天方案。我们中心的研究结果证明所谓的表观预激方案即去表观遗传学药物联合化疗,与单纯化疗和单纯表观遗传学方案相比,其缓解率更高,起效时间更快,但前2个疗程骨髓抑制的发生率和程度更高。总体而言,对于较高危组MDS患者,我们务必要结合患者年龄、一般状况和合并疾病情况及患者的主观意愿,综合判断、综合考虑后再制定具体的治疗方案。
两种去甲基化药物孰优孰劣尚需研究
MDS尤其较高危MDS,去甲基化药物即表观遗传学药物是非常重要的药物,在临床上作为治疗首选。目前,我们可获得的有两类药物:一类是阿扎胞苷(即维达莎),另一类为地西他滨。请黄刚教授谈谈阿扎胞苷和地西他滨作用机制的区别及阿扎胞苷的优势。
阿扎胞苷问世较早,是六七十年代筛选化疗药物时开发出的一个药物。阿扎胞苷大部分结合到RNA上,一部分结合到DNA上,随后发现其可发挥去甲基作用。后期又开发出了新的去甲基化药物如地西他滨,尽量使药物不结合到RNA上,更多的结合到DNA上。因为具有不同的特点,阿扎胞苷和地西他滨的药代和药效动力学会不同。迄今为止,在表观遗传层面上尚无一项完整的研究可以明确这两个药物在细胞内DNA去甲基化程度、差异及具体比例上的差异。从我们的动物实验体会到,阿扎胞苷可能因为大部分结合到RNA,副作用较小,而地西他滨的效果更强,细胞毒性更强,骨髓抑制也更强。
另外,鉴于地西他滨较强的骨髓抑制作用,年龄大的MDS患者应首选阿扎胞苷。阿扎胞苷自2005年获得美国FDA批准以来应用广泛,但实际大家用的剂量均是约定俗成的,并且包括最开始的使用剂量也是来自于欧美的临床试验。众所周知,化疗和去甲基化药物的疗效在不同人种之间的差别较大。因此,为了得出较全面的结论,我认为应根据不同人种开展更进一步、更细致的剂量相关研究,或许有助于筛选出真正受益的患者人群。
如何预测去甲基化药物疗效及获益
目前,我们更关注如何使用去甲基化药物及其带来的获益,以及能否在药物使用前更好地预测药物疗效和患者获益。自阿扎胞苷上市以来,我们从未停止寻找去甲基化药物的疗效预测指标。早期聚焦于表观遗传相关基因突变如TET2突变、DNMT3A突变,国外数据表明存在这些突变的患者对去甲基化药物的反应更好。然而,随着更多数据的出现,我们发现这些突变与临床疗效的相关性仍需进一步研究。另外,对于存在有预测价值的分子靶点如TP53突变、复杂核型和-7核型的患者,去甲基化药物的获益较化疗更大。
对于其他预测疗效的经验,我认为还是靠临床经验。比如,去甲基化药物治疗后早期血小板反应是非常好的指标,并且我认为目前是非常明确的指标,早期(尤其第1和第2个疗程后)血小板成倍上升的患者是获益人群。另外,骨髓象的改变先于血象的改变,因此骨髓中原始细胞比例快速下降的患者也是获益人群。总体而言,如果评估去甲基化药物的获益,需要结合分子学特点和临床表现进行综合判断。
阿扎胞苷在MDS造血干细胞移植中的应用进展
在MDS治疗中,异基因造血干细胞移植也是一个很重要治疗方法,并且目前是根治MDS的唯一方法。请苗瞄教授分享一下去甲基化药物在MDS移植前、移植中、移植后维持和移植后复发中的地位和研究进展。
MDS是一种异质性非常强的疾病,有两大特性:一是骨髓无效造血,二是会向恶性急性白血病转化。迄今为止,医学上探讨了很多移植前治疗、移植的根治治疗及黄教授提及的表观遗传学调控治疗,但这些药物仅在某一层面上发挥作用,目前MDS唯一的根治性治疗手段还是异基因造血干细胞移植。国外和国内有大量数据证实接受异基因造血干细胞移植的中危-2和高危MDS患者可获得最大的长期生存获益。
在临床医学研究层面,目前较受关注的有以下几个问题。第一, MDS移植前是否需要进行疾病危险度下调。第二,如何优化移植中预处理方案,联合去甲基化药物是否能提高移植患者的长期生存,下调预处理中治疗相关毒性,去甲基化药物是否可承担一定作用。第三,对于高危MDS如伴TP53突变的MDS患者,如何下调移植后复发或维持长期缓解,以及预防复发的手段。目前,我们也评估了很多在移植后使用的药物,希望对移植患者轻毒且对供体细胞无损伤,同时还能减少移植后微小残留病灶。经过筛选,去甲基化药物如阿扎胞苷和地西他滨目前被列入临床关注范围。大量探索性临床资料证实,阿扎胞苷在移植后的维持治疗、预防复发及挽救治疗中具有一定作用,并且在移植后使用安全性且耐受性较好。目前,我们也在探索阿扎胞苷与其他药物如传统DOI或新靶点药物(如BCL-2抑制剂、PD-1抑制剂等)组合的疗效。同时,我们也要兼顾药物能否区分GVL效应和GVHD效应,进而更好地提升抗肿瘤作用。我们希望中国MDS/ MPN工作组成立后能开展并扩大一些多中心的前瞻性队列研究,才更能提示患者移植后的长期生存能否进一步提高。
如何提高患者的依从性
去甲基化药物于2005年在国外已上市,在中国上市较晚,我们的使用经验随后也在慢慢积累。国外要求去甲基化药物的治疗是连续使用,直至治疗失败,所以很多国外临床研究(包括回顾性研究)中去甲基化药物的中位疗程数都超过6个疗程。近几年,国内工作总结提示去甲基化药物中位疗程数才达到4个疗程。因此,国内去甲基化药物疗程数与国外尚存差距。请肖志坚教授谈谈如何管理才能提高患者的依从性?
有关表观遗传学药物疗程数这个问题,主要涉及两个概念。第一个概念是起效疗程数,就目前的最低起效疗程数而言,一般至少2个疗程。前面佟教授提到一个非常实用且简单的指标,即用药后血小板计数是否成倍增长,如果早期血小板计数没有成倍增长,之后再起效的可能性比较低。第二个概念是达到最佳疗效的疗程数,阿扎胞苷一般需要6个疗程,地西他滨需要4个疗程。
去甲化药物一旦起效则需要维持治疗。关于维持治疗,ASH会议上曾有论坛说到,患有MDS就像开上悬崖的卡车,或者选择加速冲向悬崖,或者选择踩刹车缓慢前移。如果选择踩刹车,则需要持续进行,直至完全失效。因此,我们应该持续应用,直至失去疗效。
另外,近期我们总结了我们中心使用地西他滨治疗失败的原因,其中一个非常重要的原因是患者起效后如果延迟给药时间超过2个月,复发率会增高。目前国际上要求一旦到达最佳疗效,可适当延长给药时间,但通常不要超过2个月。与化疗药物不同,表观遗传学药物治疗起效后发生感染、骨髓抑制的机会明显减低。因此,在这种情况下推荐患者在门诊治疗,若患者出现严重的骨髓抑制和严重感染,可将患者收入院处理。
实际上,我们要在治疗初期将这样的理念包括去甲基化药物的特点明确告知患者。患者在理解药物维持治疗的重要性之后,依从性则会提高。与化疗不同,化疗讲究1个疗程的完全缓解,去甲基化药物则需持续治疗以得到最大获益。
肖志坚,医学博士,主任医师,教授,博士生导师,中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)副院所长,骨髓增生异常综合征诊疗中心主任,中华医学会血液学分会秘书长,中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员,海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会副主任委员,中国病生学会实验血液学专业委员会委员,中国抗癌协会血液肿瘤分会委员,《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病·淋巴瘤》杂志副主编,《Blood Review》、《Gene,Chromosomes and Canner》等杂志编委.
黄刚,博士,美国辛辛那提儿童医院医疗中心血液学和癌症生物学实验科病理学系副教授,美国俄亥俄州辛辛那提加州大学病理学系副教授.
佟红艳,主任医师,浙江大学医学院附属第一医院骨髓增生异常综合征(MDS)中心主任、血液科副主任,中华医学会血液学分会红细胞学组委员,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员MDS/MPN工作组,副组长单位,中国老年医学会血液分会常务委员、MDS工作委员会副主任委员,中国女医师协会临床肿瘤专业委员会委员,浙江省新世纪151人才、浙江省卫生高层次创新人才、浙江省杰出青年人才项目获得者、浙江大学名师计划(临床、教学、科研岗).
苗瞄,主任医师苏州大学附属第一医院血液科 ,中华医学会血液分会红细胞疾病组委员 ,中国MDS/MPN工作组专家委员会委员(副组长单位) ,中国老年医学学会血液分会委员 ,中国老年医学学会血液分会MDS学术工作委员会副主 任委员 ,江苏省医学会血液分会红组副组长 ,亚专科特长:红细胞疾病、骨髓增生性疾病的诊治及 造血干细胞移植治疗技术.
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