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4例治疗和随访超过10年的克罗恩病病例,能给临床医生哪些启发?

10-10 胃肠病学和肝病学杂志 消化界 随访 克罗恩 我要评论
病例1
患者女性,13岁时以腹泻起病。2003年在长沙某医院就诊,肠镜检查见横、降、乙状结肠黏膜充血水肿,有糜烂和溃疡,回盲部有大量假息肉,被误诊为肠结核,予抗结核治疗2.5年。后诊断为克罗恩病,转诊至我院,肠镜检查至回肠末段见回盲瓣、回盲部、升、横、降、乙状结肠黏膜均有糜烂、溃疡及假息肉,且有升结肠瘘,病变广泛而严重。给予三联治疗,泼尼松30 mg/d再连续2年复查肠镜见回肠末段及盲肠仍有很多假息肉、回盲瓣变形、升结肠与乙状结肠有肠腔狭窄,而肝曲、横、降、乙状结肠黏膜清晰,溃疡已消失,泼尼松减量至20 mg/d再连续治疗4年。2016年肠镜复查除回盲瓣、盲、升结肠仍有较多假息肉外,升结肠与乙状结肠肠腔狭窄已消失,且已临床缓解但血小板计数(450×109/L)偏高提示仍有活动。以后多次肠镜复查仅见肠段有假息肉,未见黏膜充血水肿或溃疡。2015年知患者嗜荤食,嘱减少肉食增加蔬菜和水果。2017年肠镜复查仅见回盲瓣变形、升结肠与乙状结肠仍见散在假息肉,但已减少、减小,泼尼松逐步减量至5 mg/d,硫唑嘌呤50 mg/d维持,血红蛋白和血小板计数均正常,停服中药方,临床缓解已7 年,治疗已13 年。
病例2
患者女性,47岁,有腹痛腹泻史16年,2002年在外院肠镜见回盲瓣、肝曲、横结肠有多发性假息肉,结肠黏膜有小溃疡被误诊为溃疡性结肠炎和多发性息肉,作全结肠切除、回-直肠吻合,病理诊断为炎症,术后高热、腹泻、出现肛瘘和直肠阴道瘘来门诊诊断为克罗恩病。2003年起予三联治疗,1个月后直肠阴道瘘愈合,治疗1年8个月后改予硫唑嘌呤50 mg/d单药治疗和叶酸口服,因有便血在外院输血2次,分别为800 ml和2000 ml,改予泼尼松、硫唑嘌呤及美沙拉嗪,作经肛小肠镜到回肠末段以上60 cm及经口小肠镜到空肠下段均未发现出血灶,仅见吻合口黏膜有充血、水肿和糜烂,再来我门诊改三联治疗停美沙拉嗪口服,血红蛋白130 g/L,血小板计数148×109/L,C反应蛋白、红细胞沉降率均正常,泼尼松改15 mg/d、10 mg/d,硫唑嘌呤50 mg/d,去北京探亲。从2014年起服单药硫唑嘌呤50 mg/d已6年,2018年患带状疱疹临床治疗2个月痊愈,去美国探亲2次,至此单服硫唑嘌呤累计已10年,已完全缓解,治疗已15年,现已62 岁。
病例3
患者男性,27岁,2001年在外院行数字减影血管造影(DSA),诊断为小肠动静脉瘘作回盲部切除30 cm,术中见吻合口有3个溃疡且有结节样肉芽肿改诊克罗恩病可疑,服用美沙拉嗪1年。2002年在另一医院疑有克罗恩病切除回肠80 cm,2个月后复发。2003年肠出血住院,肠镜见吻合口狭窄肠镜不能深入,横、降、乙状结肠有散在溃疡,吻合口有假息肉,给予口服泼尼松与美沙拉嗪。2003年年底来我门诊面白、消瘦,停美沙拉嗪改予三联治疗,3个月后肠镜见升、横、降、乙状结肠已无溃疡,吻合口也未见假息肉,仅个别区域有轻度黏膜充血水肿,其余肠段黏膜纹理清晰有显著进步,肠镜下基本缓解。于是泼尼松逐步减量,半年后减至10 mg/d、5 mg/d。2004年停激素单服硫唑嘌呤50 mg/d,每2个月复诊1次。因有便血,即查肠镜见吻合口有小片糜烂、水肿,再加用泼尼松20 mg/d,16排CT增强示升、横、降、乙状结肠和直肠壁未见增厚也无异常强化。从2007年至2016年一直服用泼尼松5 mg/d及硫唑嘌呤50 mg/d,至2016年10月改服单药硫唑嘌呤50 mg/d,血小板计数164×109/L,红细胞沉降率6 mm/h,C反应蛋白0.2 mg/L,常游泳。治疗已15年,已完全缓解,有2个健康女儿。
病例4
患者男性,19岁。2006年因肛旁肿块、腹泻在外院切开引流成肛瘘,去一个三级甲等中医院,肠镜见回肠末段有黏膜溃疡,升、横、降、乙状结肠黏膜充血、水肿有纵行溃疡及假息肉,还有直肠黏膜充血水肿,服该院中药无效,后又辗转至5家三级甲等医院及另一家中医院仅予地塞米松、柳氮磺吡啶、锡类散灌肠,口服美沙拉嗪因白细胞减少于2007年来我门诊予三联治疗。肠镜下见回肠末段、回盲部、升、横、降、乙状结肠有大量假息肉、无充血水肿或溃疡,泼尼松从30 mg/d减至15 mg/d连续3年,至2011年正值大学三年级学习紧张父母又关心,摄入大量肉食,前述肠段出现散在溃疡,于是减少肉食加大泼尼松至15 mg/d连续半年,肠镜下显著好转,假息肉有减少、减小,溃疡消失。2012年泼尼松减至10 mg/d余药照旧,2012年至2015年情况良好,临床缓解未来复诊。2016年7月患急性阑尾炎化脓穿孔成阑尾包块,外院予左氧氟沙星但未停激素及硫唑嘌呤以致病情迁延,右下腹一直有压痛、反跳痛。再来我门诊即停用二联单用抗生素治疗,白细胞计数正常,血红蛋白138×109/L,但血小板计数428×109/L仍偏高,C反应蛋白3 mg/L情况逐步改善,2018年3月已停激素2.5年,继续硫唑嘌呤50 mg/d和中药方二联治疗,体检腹软右下腹已无压痛,肠镜到回盲部见回盲瓣与降结肠和乙状结肠有几个假息肉和溃疡。治疗已11年,现已30岁,改用英夫利西单抗5针,合用泼尼松与中药方4个月,肠镜下溃疡消失仅见几枚假息肉,正继续治疗观察中。
讨论
以上4例患者均被外院误诊,无效的治疗可使肠道病变从局限于几个肠段扩展至全结肠,广泛而严重。
病例1被误诊为肠结核治疗达2.5年之久,在三联治疗之下服用泼尼松30 mg/d连续2年继以20 mg/d连续4年,一个15岁女青年在这一剂量与治法下肠道病变才有显著改善,糜烂、溃疡、肠瘘和短段炎症性狭窄均消失,假息肉由多变少,全身情况良好。治疗过程中减少荤食、增加蔬菜水果也有效用。
病例2被误诊为溃疡性结肠炎多发性息肉而作全结肠切除回-直肠造瘘,2次大量便血在外院分别输血800 ml及2000 ml,均源于吻合口黏膜充血水肿伴少许糜烂。克罗恩病的肠出血主要是渗血累积成大量,如能早作肠镜及时发现并治疗不致于酿成大量便血。然而对这些肠道微病变仍应正规三联治疗并持之以恒,才能最终控制炎症,继以硫唑嘌呤单药维持。
病例3外院2次回肠切除指征不强,术后又未治疗致病情发展,来我处予三联治疗一段时期后继以小剂量泼尼松与硫唑嘌呤口服11年达到完全缓解,继以硫唑嘌呤单药维持。
病例4治疗过程临床缓解3 年,突患急性阑尾炎小穿孔成阑尾包块,右下腹有压痛及反跳痛在外院给予左氧氟沙星静滴加口服,但未停激素及硫唑嘌呤致病情迁延来我处后停用激素与硫唑嘌呤,单用抗生素使阑尾炎痊愈。
以上4例治疗随访时间都超过10年,迄2019年情况均良好。
在足量三联治疗下,肠黏膜溃疡首先消失或形成疤痕,以后为充血、水肿,卵石征退失,再后是假性息肉减少、减小但不会完全退失,这些是长期治疗炎症消减病变演变的规律。初诊从未经过治疗的病例,三联治疗4个月有的可达到肠镜缓解,但也有需要6个月、7个月的治疗才有此效果。无效的治疗反复发作者,三联治疗也只能达到临床缓解黏膜愈合。激素减量须非常缓慢,如过早、过快会导致疾病复燃,停用或不用激素并非治疗的良策,相反,应当长期三联治疗直至疾病静止,以后合用小剂量泼尼松和硫唑嘌呤维持。 在作者的治疗经验中,激素的减量是以肠镜下好转为准绳,长期治疗的患者常需要作肠镜7、8次,但现有无痛性肠镜检查也易于患者接受。经验中血小板计数、红细胞沉降率、C反应蛋白只能作为参考,而血小板计数高于正常表明仍有活动。 克罗恩病是一复杂的自身免疫性疾病,三联治疗是针对其发病机制、病理生理及其病理变化进行多环节、多靶点的治疗。抑制自身免疫、调节免疫使疾病活动转为静止需要较长时间,因此治疗需要持之以恒。对于自身免疫性疾病激素治疗是不可缺少的药物,这在过去发表的论文和这些病例的治疗实践已足以说明其重要性。从理论上而言,有Th17/Treg和Th1/Treg反应的失衡,Treg细胞有数量减少和抑制Th17细胞及免疫反应功能障碍的缺陷。泼尼松增加Treg细胞数量且能抑制Th17与Th1细胞及免疫反应,还有抑制NF-κB信号通路及炎症细胞因子增加抗炎细胞因子,抑制血管通透性制止渗血,降低新生血管抑制纤维化减轻狭窄等的作用。硫唑嘌呤与中药方也有类似的作用,三联疗法中三种药物合用有相辅相成的效用。饮食调整也很重要,素食增加Treg细胞数量,增加有抗炎作用的有益共栖菌。过量肉食增加肠杆菌与大肠杆菌等有害菌、高脂饮食增加炎症细胞影响肠道免疫与炎症,以上这些已是行之有效的经验,可供同道们参考与借鉴。
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