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女性 X-连锁网状色素异常症

10-17 临床皮肤科杂志 女性 X-连锁 网状色素异常症 我要评论
X-连锁网状色素异常症 (X-linked reticulate pig- mentary disorder, XLRPD)是一种非常罕见的X 染色体 连锁的皮肤色素异常性遗传病。女性患者除皮疹外常无 明显系统症状,而男性患者症状重,常伴有致死性或亚 致死性系统症状[1]。 截至 2018 年 4 月 1 日,检索中国知 网、万方数据库及 PubMed 数据库,发现本病共有 12 个 家系(国外 9 个,国内 3 个)的相关报道,而国内的 3 个 家系中全部为男性患者,本例为国内首例女性患者。
1 病历摘要
患者女,28 岁。 因全身皮肤棕褐色斑片、丘疹 28 年就诊。 患者出生 2 个月时躯干、四肢出现线状分布 黑褐色斑片, 随后类似皮疹逐渐增多并泛发全身,呈 线状或漩涡样分布,14 年前斑片基础上逐渐出现较多 黑褐色扁平丘疹,部分丘疹融合,无明显自觉症状,多 次就诊于当地医院,诊断不明,未做特殊治疗。 病程中 未出现红斑、水疱及疣状增生性改变。 患者非近亲结 婚。 G3P3,均为足月男婴,孕期检查无明显异常,第 1、 3 胎分别出生于 9 年前及 5 年前,两子均于出生后10 余天因肺部感染死亡,死亡前全身皮肤未见皮疹。 妊 娠第 2 胎期间无明显妊娠反应,其子现 7 岁,体健,目 前全身未见皮疹。 家族其他成员无类似病史(图 1)。体格检查:心、肺、腹及神经系统检查无异常。皮肤 科检查:面部、躯干、四肢皮肤见较多棕褐色斑片及扁 平丘疹,部分融合,沿 Blaschko 线呈线状或漩涡状分 布,皮疹以双肘窝、腋窝、腘窝、乳房下、腹股沟及肛周 等褶皱部位为重(图 2)。 实验室及辅助检查:血、尿、粪常规正常;肝、肾功 能,电解质及体液免疫检查均正常。皮损组织病理检查 示表皮角化过度,棘层轻度肥厚,基底层色素增加,部 分表皮突伸长增宽,表皮内见散在角化不良细胞。真皮 乳头内见团块状均质淡红染物质,部分中间裂隙形成, 真皮浅层见少量炎性细胞及噬黑素细胞(图 3A)。真皮 乳头内团块状物质刚果红染色阳性(图 3B)。免疫组化 染色示细胞角蛋白(CK)(-)、CK5/6(-)、高分子细胞角 蛋白(CK-H)(+)、低分子细胞角蛋白(CK-L)(-)、λ 轻 链(+)、κ 轻链(+)(图 3C~H)。 抽取患者外周静脉血2 mL,用乙二胺四乙酸(EDTA)二钾盐抗凝,按照 Magen 全血 DNA 抽提试剂盒说明书提取DNA。 ①以 POLA1 基因的第 13 内含子(NC_000023.10:g.24744696)为候 选基因,设计引物为 5’-ACTACAGGTTACACTGCCTTTC-3’ 和 5’-GCCAAGTAAGTACCACTCCATTA-3’, 扩增片段长度为 400 bp,引物序列由生工生物工程(上 海)股份有限公司合成。 扩增条件:94 ℃预变性 3 min; 94 ℃变性 30 s,60 ℃退火 30 s,72 ℃延伸 45 s,34 个循 环;72 ℃后延伸 10 min。 1%琼脂糖凝胶电泳检测PCR 产物。 将 PCR 扩增产物送生工生物工程(上海)股份有 限公司进行碱基序列测定, 测序结果采用Seqman软件对 基因序列进行对比分析, 结 果 POLA1 基 因 (NC_000023.10:g.24744696)处碱基未见突变(图 4A)。 ②对该患者进行了色素失禁症相关的 NEMO 基因缺 失检测 [2-4], 采用引物 In2s 和 JF3R、In2 和 JF3R 检测 NEMO 基因共有序列 NEMO Δ4~10 缺失, 引物 JF3R 和 Rev-2 检测假基因 ΔNEMO 4~10 缺失,内参引物为 Rep3s 和 JF3R(扩增片段长度为 733 bp),扩增产物进 行电泳分析,除内参引物扩增的PCR 阳性外,其余 3 对引物未扩增出阳性 PCR 产物, 结果提示 NEMO 基 因共有序列 NEMO Δ4~10 及假基因 ΔNEMO 4~10 无 大片段缺失(图 4B)。 诊断:XLRPD。


图 1 X-连锁网状色素异常症患者家系图谱


A:胸腹部及双上肢见线状或漩涡状分布黑褐色斑片、丘疹; B:腰背部皮疹同胸腹部; C:左腹部密集分布较多扁平丘疹,部分融合 图 2 X-连锁网状色素异常症患者躯干与双上肢皮损


A:角化过度,轻度棘层肥厚,表皮内散在角化不良细胞,基底层色素增加,真皮乳头层见明显团块状均质红染物质,真 皮浅层见少量炎性细胞及噬黑素细胞(HE 染色 ×200); B:真皮乳头内淀粉样物质刚果红染色阳性(刚果红染色); C:CK (-)(SP法); D:CK5/6(-)(SP法); E:CK-H(+)(SP法); F:CK-L(-)(SP法); G:λ轻链(+)(SP法); H:κ轻链(+)(SP法) 图 3 X-连锁网状色素异常症患者皮损组织病理及免疫病理像(×200)


A:POLA1 基因(NC_000023.10:g.24744696)(箭头所指)处碱基 未见突变; B:NEMO 基因缺失检测的结果,P 为先证者,N 为 正常对照,M 为 DNA 标记,1~4 分别代表引物 In2s-JF3R、 Rep3s-JF3R、In2-JF3R、JF3R-Rev-2 所对应的 PCR 产物 图 4 X-连锁网状色素异常症患者基因检测结果


2 讨 论
XLRPD(OMIM:301220)是一种非常罕见的性连 锁遗传性疾病。 Partington 等[1]首次报告了 1 家系皮肤 出现棕褐色色素沉着斑,皮损组织病理检查发现真皮 乳头层有明显的淀粉样物质沉积, 表现为 X-连锁遗 传模式, 故命名为 X-连锁皮肤淀粉样变性 [5]。 后来 Adès 等[6]报告的第 2 例类似家系中皮损组织病理检查 未发现淀粉样物质, 认为此淀粉样物质是随年龄增长 而发生的继发性改变,不是诊断所必需,遂建议将本病 命名为 XLRPD。 XLRPD 临床表现复杂,可累及多系统(表 1)。 ①皮肤及毛发表现:色素性皮疹是最常见的临 床症状,常初发于 6 周~4 岁,逐渐增多,可泛发全身, 多无自觉症状。 男女患者皮疹表现完全不同,男性表现 为大片状棕褐色斑, 间有较多点状或小圆形色素减退 斑,呈五彩纸屑样或网状改变[6],以大腿内侧,臀部、面颊部、上臂等部位为重。男性额部头发向后上弯曲和眉 毛向外上倾斜具有一定特征性 [6]。 而女性则表现为躯 干、四肢沿 Blaschko 线分布的线状或漩涡状棕褐色斑 片或丘疹,以躯干及腋窝、肘窝、腘窝、肛周等褶皱部位 为重[7]。XLRPD 是依据男性患者的皮疹特征而命名的, 笔者认为这不能完全概括本病的所有临床表现,特别 是女性患者的特征。 ②皮肤外表现:男性症状明显重 于女性,主要表现为婴幼儿期易患复发性肺炎、慢性 腹泻、血便及严重结肠炎,部分患儿因此夭折[1]。 本例 患者产下两男婴数天内均因肺部感染而死亡,推测与 本病有关,可能遗传了母亲发生突变的X 染色体。 如 婴幼儿期能存活,上述症状可逐渐缓解,但随后可能 会出现表 1 所述的其他临床症状。 而女性除皮疹外多 不伴有明显的系统症状,与 X 染色体发生偏移失活有 关。 有报道本病家系成员可同时合并其他遗传病,如 隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎[8]及息肉-色素沉 着-脱发-甲营养不良综合征[6],提示这几种罕见遗传 病可能有基因关联。 从现有报道家系的遗传模式来看,将本病的致病 基因定位于 X 染色体是无所争议的。 1994 年 Gedeon 等[17]将致病基因定位于Xp21-p22 内的一段>40cM 的 区间内,2008 年另有学者将本病突变位点缩小到 Xp22.11-p21.3 上一段约 4.9Mb 区域中,但对该段区域 内所有外显子测序未发现突变, 推测可能为其间的内 含子突变所致[18],直到 2016 年 Starokadomskyy 等[19]通 过全基因组测序发现XLRPD 是由 X 染色体上 POLA1 基因第 13 内含子一碱基突变导致(NC_000023.10:g. 24744696A>G), 引起剪接位点的改变从而干扰了 POLA1 基因的表达,而 POLA1 基因是编码 DNA 聚合 酶 α 中的催化亚基,其表达缺陷可进一步激活Ⅰ型干 扰素基因转录, 使其血浆中干 扰素 α2 表达升高继而引起一 系列临床症状。 但是该学者研 究中发现有 1 例中国患者及 1 例黎巴嫩患者上述位点并未发 生突变。同样,本例患者基因测 序未发现 POLA1 基因的上述 位点有突变, 但依据典型的临 床表现、 组织病理特征及未检 测到有色素失禁症相关的 NEMO 基 因 共 有 序 列 NEMOΔ4~10 大片段缺失,可 确诊为 XLRPD,提示本病具有 遗传异质性或位点异质性,有 待收集更多样本进一步寻找其 它突变位点。
本病诊断主要依靠临床, 包括特征性的临床表现 及家族史。男女患者皮损组织病理检查结果相同,表现 为角化过度,表皮内散在角化不良细胞,棘层肥厚,基 底层色素增加,色素失禁,真皮散在噬色素细胞。 随年 龄的增长,真皮乳头处可有淀粉样物质沉积,这对诊断 本病有一定提示作用。 直接免疫荧光示真表皮交界处 颗粒状 C3 沉积[16]。 本病免疫组化的相关研究较少,本 例皮损真皮乳头层淀粉样物质免疫组化 CK-H (+)说 明具有角蛋白属性,同原发性皮肤淀粉样变性一样,支 持淀粉样物质来源于表皮, 但是后者 CK5/6 多表达阳 性[20],而本例 CK5/6 阴性,提示两疾病淀粉样物质形成 机制可能不同。 本例 λ 轻链(+)、κ 轻链(+)提示免疫球 蛋白介导的免疫调理作用参与了本病的发生, 这与国 外 L' Imperio 等[21]研究一致。 本例需与下列表现为线 状色素性皮肤病进行鉴别: ①色素失禁症: 多见于女 性,男性患儿常在出生前死于宫内,而 XLRPD 男性患 儿死亡好发于婴幼儿期。 色素失禁症初发皮疹较 XLRPD 早,96%的患儿在出生后6 周内出现红斑、水疱 或疣状增生, 而本病初发皮疹绝大部分在 6 周~4 岁, 且病程中无红斑、水疱及疣状增生性改变。 色素失禁症 皮疹在成年后几乎全部自发消退或留有少量色素沉 着,即发展为 3 期(色素沉着期)或 4 期(色素消退期), 表现为泼墨样、漩涡状、网状或不规则分布,且不突出 于皮肤表面,皮损处活检无淀粉样物质沉积,这与本例 患者皮疹特点明显不同。 色素失禁症多伴有牙齿、甲、 眼部等外胚层器官及中枢系统的损害, 本例患者除皮 疹外系统检查未见异常。 目前约 80%色素失禁症病例 可以找到基因突变,另有 20%尚未明确病因,在已经发 现基因突变类型中,90%为 NEMO 基因共有序列 NEMO Δ4~10 缺失,仅 10%明确为微小突变[3],而本病 例未见 NEMO Δ4~10 大片段缺失。 ②线状和漩涡状痣 样过度黑素沉着病:男女皮疹表现相同,常为散发,皮 疹为斑疹,无丘疹改变,基底层色素增多,真皮噬黑素 细胞极少, 真皮乳头处无淀粉样物质。 本病无有效治 疗,如合并系统症状可给予对症处理。
参考文献略。
原始出处:
高涛,江雪,张钟,林茂等,女性 X-连锁网状色素异常症[J],临床皮肤科杂志,2019,48(9):534-536.
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